全世界的な疫学としては、5〜10万出生に1名の割合で発症し、小児胆汁うっ滞性肝疾患の10-15%を占めると推測されている。一方で、本邦では症例報告が散見されるのみであり、正確なデータはない。

＜PFIC1＞
PFIC1 は、染色体18q21に存在しfamilial intrahepatic cholestasis 1 (FIC1)蛋白をコードする ATP8B1 遺伝子変異によって発症する。FIC1蛋白の異常により、肝細胞、小腸細胞において胆汁酸代謝にかかわる核内受容体FXRの発現が低下する。肝臓でのFXRの発現低下は、胆汁酸トランスポーターBSEPの発現低下を引き起こし、胆汁分泌を妨げると考えられている。なお、Byler's diseaseは、PFIC1と同一疾患である。

＜PFIC2＞
PFIC2 は、染色体2q24に存在し胆汁酸トランスポーターであるBSEP (bile salt export pump)蛋白をコードする ABCB11 遺伝子変異によって発症する。BSEP蛋白は肝細胞の毛細胆管膜に発現しており、胆汁への一次胆汁酸（コール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸）分泌のための主要なトランスポーターである。そのため、BSEP蛋白の異常では、肝細胞から胆管内に胆汁酸を分泌できなくなり、胆汁酸が肝内に蓄積し、巨細胞性肝炎を引き起こし、胆汁うっ滞をきたす。

＜PFIC3＞
PFIC3 は、染色体7q21に存在しMDR3 (multi drug resistance 3) P糖蛋白をコードする ABCB4 遺伝子の変異によって発症する。MDR3蛋白の異常により、胆汁中のリン脂質が不足すると、胆汁酸のミセル形成ができなくなり、胆汁酸の界面活性作用により胆管上皮や胆管細胞に傷害をきたすと考えられている。

＜PFIC4＞
PFIC4は、染色体9q21.11に存在しZO-2 (tight junction protein 2)をコードする TJP2 遺伝子の変異によって発症する。ZO-2蛋白は上皮及び内皮細胞間の接合部組織に関与するため、ZO-2蛋白の異常により、肝臓の血漿から胆汁の分離に障害をきたすと考えられている。

＜PFIC5＞
PFIC5は、染色体12q23.1に存在しFXR (frnesoid X receptor)をコードする NR1H4遺伝子の変異によって発症する。肝臓でのFXRの発現低下は、胆汁酸トランスポーターBSEPの発現低下を引き起こし、胆汁分泌を妨げると考えられている。

＜PFIC6＞
PFIC6は、染色体18q21.1に存在しMYO5Bをコードする MYO5B遺伝子の変異によって発症する。詳細な機序は不明だが、MYO5Bの発現低下によって肝細胞の毛細胆管膜タンパクの誤局在が誘発され、胆汁輸送障害が生じると考えられている。

＜BRIC＞
BRICはPFICと同じgenotype（遺伝子型）を呈す。つまり、BRIC1ではATP8B1 遺伝子、BRIC2ではABCB11 遺伝子の変異を認める。健康時には症状を認めない症例が多いため、遺伝子解析が行われないことも多い。なお、Summerskill syndromeは、BRIC1と同一疾患である。

 多く（65-85％）の症例では生後3か月までに発症し、生後3-4か月で黄疸、白色便、難治性の掻痒が顕在化し、肝脾腫、成長障害を伴う。肝障害によるビタミンK欠乏症の合併症として、頭蓋内出血や腹腔内出血を来たすこともある。無治療では肝の線維化は不可逆性に進行し、胆汁うっ滞性肝硬変から肝不全による死亡に至る。病型によるphenotype（表現型）の違いとしては、以下の様なものがある。PFIC1では、FIC1蛋白が肝臓のほか、胃、小腸、膵臓、内耳（蝸牛）、腎臓、膀胱にも発現しているため、胆汁うっ滞性肝障害の他に、肝外症状として下痢や膵炎、難聴をきたすこともある。PFIC2の原因となるBSEP蛋白は、FIC1蛋白と異なり肝細胞にのみ発現するため肝外症状をきたすことはないが、他の病型より掻痒感が強い。また、肝不全への進行がとても早く、若年のうちに肝細胞癌を発症した症例も知られている。BRICでは、発作時には血清胆汁酸値が上昇した後に、次第に黄疸や掻痒感が出現するが、数週から数か月のうちに自然軽快する。黄疸発作は生涯1回しかない症例もあれば、反復する症例も存在する。

＜血液検査＞
PFIC1とPFIC2では、血液検査では直接ビリルビン、総胆汁酸およびAST/ALTの高値を呈するが、血清コレステロール、GGTP値は上昇しない。一方、PFIC3ではGGTP値は上昇する。BRICでも顕生期には同様の所見を呈するが、発作間欠期には高ビリルビン血症はみられない。

＜肝病理＞
PFIC1では、胆汁うっ滞が小葉間胆管よりも毛細胆管でみられることが特徴である。肝細胞内に胆汁色素沈着顆粒が著明に認められ、肝細胞は腫大している。電子顕微鏡では毛細胆管内にByler’s bileと呼ばれる粗雑な胆汁の顆粒が認められることがあるが、必ず認められるわけではない。PFIC2では、巨細胞性肝炎が特徴的とされるが、全例で認められるものではない。また、胆汁栓を伴う胆汁うっ滞がみられ、早期に線維性架橋形成や肝硬変像を呈する。免疫染色ではBSEP蛋白の発現減弱が確認され、電子顕微鏡では胆汁は無構造である。

Phenotype（表現型：臨床症状）とgenotype（遺伝子型：遺伝子変異）が一致した症例をPFIC/BRICと診断することが一般的である。

A. 主要症状および所見
１. 遷延する黄疸、白色便、脂肪便、肝脾腫、著明な掻痒感をみることが多い。
２. 低身長、体重増加不良、門脈圧亢進、吐下血をみることがある。

B. 検査所見
１. 血液検査所見直接ビリルビン・総胆汁酸・AST・ALTなどが高値である。1型（FIC1病）および 2型（BSEP病）ではAST・ALTの高値にもかかわらずγ-GTPが正常もしくは軽度高値、3型（MDR3病）ではγ-GTPは高値である。
２. 肝生検で下記の所見が認められる
ｰ 光学顕微鏡所見：1型では胆汁うっ滞が小葉間胆管よりも毛細胆管でみられやすい。2型では巨細胞性肝炎が特徴的であり、BSEP蛋白が免疫染色で観察されない。早期より肝硬変像を呈する。
ｰ 電子顕微鏡所見：1型では Byler bile が時に見られる。2型では胆汁は無構造。
3. 遺伝子解析ではATP8B1 （1型）、ABCB11 （2型）、ABCB4 （3型）の各遺伝子のいずれかに異常を認めることが多い。

C. 参考所見
1型では下痢、膵炎、難聴をみることがある。
2型は乳児早期に発症し、肝不全へ進行する速度が比較的早い。
3型は、発症時期は乳児期に遷延性黄疸で発症するものから妊娠中に胆石症などで発症する例まで様々であり、進展は比較的遅い。

A. 1. の症状があり、B. 3. 遺伝子解析で異常を認める場合を確定例とする。
A. の症状があるが遺伝子解析を行なわない場合は、 BSEP 染色、Byler bile、GGTP値、C. などを参考に臨床診断する。

 胆汁うっ滞やそれに起因する脂溶性ビタミン欠乏に対して、内科的治療を行う。PFIC2ではフェニル酪酸ナトリウムの有効性が報告されており、現在、本邦においてPFIC2に対するNaPB投与の医師主導治験が進行中である。外科的治療として、肝病変が進行していない時期に部分胆汁外瘻をおき、胆汁酸の腸管循環を遮断することで、再吸収された胆汁酸による肝へのダメージを軽減させる方法が効果をあげている。肝病変が進行した症例は肝移植の適応であるが、PFIC2型では移植術が根治的であるのに対して、PFIC 1型では、移植後に難治性下痢、高度脂肪肝、膵炎などを合併し予後は必ずしも良好ではない。

 PFIC１型では肝不全への進行は比較的ゆっくりであり肝不全に至るのは20歳台が多い。一方、PFIC2型では進行が早く、10歳台以前に肝不全に至る。

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