東アジアから東南アジアで頻度が高く、少数ながら欧米からの報告もあります。本邦での保因者頻度は1/65人であり、理論上の有病率は1/17,000人となる。CTLN2の発症頻度は1/100,000人であり、理論上はシトリン欠損症の約20％の患者がCTLN2を発症することになります。

 常染色体劣性遺伝疾患で責任遺伝子はシトリンに対応するSLC25A13である。シトリンは、肝臓のミトコンドリアでNADHを還元し、エネルギーを産生する役割を担っています。シトリンの機能低下によって肝臓の細胞内にNADHの蓄積することが、シトリン欠損症の病態の根底にあると考えられています。シトリン欠損症(NICCDとCTLN2)の多くの患者で、糖類を嫌う食癖が認められますが、これは過剰な糖負荷により更に細胞質内のNADHが増えることを避けるための自己防衛反応と考えられています。

 NICCDは、生後6か月以内に遷延性黄疸（肌が黄色くなる）や灰白色便、体重増加不良、肝障害、胆汁うっ滞などで発症し、多くは１歳までに改善しますが、肝障害が進行し肝移植が必要となる症例も存在します。NICCDの多くは、遷延性黄疸もしくは新生児マススクリーニングでの異常をきっかけに診断されますが、両者の症例比はおよそ4:6です。また、NICCDの症例では特異な食癖（糖質を嫌い、高蛋白・高脂肪食を好む）を呈します。FTTDCでは、幼児期以降は見かけ上健康な時期とされますが、慢性肝障害、肝腫大、体重増加不良、低身長、易疲労感、低血糖、高脂血症、胃腸障害、けいれん、膵炎などの症状を呈することが多いです。CTLN2は、思春期以降に発症し、繰り返す意識障害（傾眠、せん妄、昏睡）、異常行動、けいれんなどの脳症様発作を認めます。

 血液検査では、直接ビリルビン、総胆汁酸、AST、ALT、GGT高値、凝固機能低下、低蛋白・低アルブミン血症、低血糖、α-fetoproteinの上昇などを認めます。また、シトルリン、チロシン、フェニルアラニン、スレオニン、メチオニン、ガラクトースなどの複数の血中アミノ酸上昇を認めます。くる病所見（高ALP血症や手関節X線所見）を呈することもあります。腹部超音波検査やC T検査では脂肪肝を認めます。

＜肝病理（肝生検）＞

肝生検とは、麻酔をした後に腹部に生検針を刺し、肝臓の組織の一部を採取する検査のことです。肝疾患の原因や病態を把握し、診断や治療方法を決定するために必要な検査です。この検査でも確定診断がつかないケースもありますが、肝臓で実際に何が起こっているのかを顕微鏡で確認できる検査（肝病理）であるため、治療法を選択するのに有用な所見が得られることが多いです。
肝病理では、胆汁うっ滞像とともに大小脂肪滴の沈着を伴う広汎な脂肪肝が特徴的です。確定診断は遺伝学的診断によってなされますが、診断には時間を要するため、便色、肝の触診所見、腹部超音波検査、十二指腸液採取などの所見を総合して、早期に手術が必要な胆道閉鎖症の可能性をまず除外します。肝生検は診断には必須ではありませんが、その所見は他の肝内胆汁うっ滞との鑑別診断に有用であり、脂肪肝を認めた場合はNICCDの可能性が極めて高くなります。

Ａ又はＢのうち１項目以上を満たし、Ｃの鑑別すべき疾患を全て除外でき、Ｄのいずれかを満たしたものをNICCDと診断する。

Ａ．症状
① 遷延性黄疸 
② 体重増加不良

Ｂ．検査所見
① 複数のアミノ酸（シトルリン、チロシン、フェニルアラニン、スレオニンなど）の一過性の上昇
② ガラクトースの一過性の上昇
③ 胆汁うっ滞性肝障害：総胆汁酸上昇（100 nmol/mL以上）、直接ビリルビン上昇
④ 凝固能低下
⑤ 低蛋白血症
⑥ AFP高値
⑦ 脂肪肝

Ｃ．鑑別診断
新生児肝炎、胆道閉鎖症、ガラクトース血症（I型、II型、III型）、門脈体循環シャント、シトルシン血症I型、アルギニノコハク酸尿症
(Ｄ．遺伝学的検査)
１．SLC25A13遺伝子の両アレルに病因変異を認める
２．末梢血でのウエスタンブロット：シトリン分子が検出されない

 胆汁うっ滞があっても吸収がよく、脂肪酸β酸化系からエネルギーを産生できる中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）含有ミルクを使用します。あわせて、乳糖（ガラクトース）制限を行い、胆汁うっ滞が改善しない場合は、脂溶性ビタミンやウルソデオキシコール酸（5-15mg/kg/day）を投与することがあります。大部分の症例は1歳までに軽快しますが、肝移植が必要であった重症例も報告されています。離乳期以降に見られる特異な食癖は自己防衛反応と考えられ、矯正してはいけません。また、NICCDでは糖質が多く含まれる高カロリー輸液は使用禁忌であり、原因不明の肝不全、遷延性凝固異常などでNICCDが鑑別に挙がった場合には使用を控えます。

 NICCDは、肝移植が必要となる重症例も存在しますが、早期治療が行われれば乳児期の予後は良好であり、多くは１歳までに改善します。その後は、健康な時期（FTTDCD）を経て、一部の症例では、思春期以降にCTLN2を発症すると考えられています。CTLN2は一旦発症すると重篤な経過を辿るため、生命予後不良と考えられていましたが、MCTオイルや低糖質・高脂質食、ピルビン酸ナトリウムや肝移植によって改善した症例も報告されています。一般的にCTLN2非発症例の方が予後が良いと考えられていますが、正確な予後は不明です。

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